Outre l'histoire en général, Che Guevara a particulièrement marqué celle de Santa Clara.
Pendant la révolution cubaine, le 28 décembre 1958, accompagné de seulement 300 hommes, Che Guevara parvint à prendre la ville avec l'aide d'une partie de la population et à vaincre les quelque 3 000 soldats du dictateur Batista qui la défendaient. Le lendemain, Che Guevara infligeait une nouvelle défaite aux troupes gouvernementales en faisant dérailler un train militaire transportant 408 soldats et tout un arsenal d'armes, qui devaient bloquer la progression des rebelles. Après s'être emparé des points stratégiques de la ville, ces derniers parachevèrent leur victoire par l'encerclement des hommes de Batista, qui pris alors la fuite vers Saint-Domingue le 1er janvier 1959 et accéléra la chute de son régime.
C'est dans la ville de Santa Clara que le Che a été inhumé en 1997 (après de nombreux voyages et trente ans après sa mort), dans un mausolée avec d'autres de ses compagnons de guérilla.
